近日传金所，据媒体报道，绿谷（上海）医药科技有限公司（以下简称“绿谷医药科技公司”）已停产甘露特钠胶囊（GV-971），公司将关闭相关办公区、生产区。此前，已有多地患者在社交平台上反映，医院内难以开出该药。
GV-971由、中国科学院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司（以下简称“绿谷制药”）共同研发。绿谷医药科技公司负责该药品的生产和营销。2019年11月，该药物获国家药监局附条件批准，用于轻度至中度，改善患者认知功能。2021年，该药物被纳入国家医保目录。自上市以来，关于该药物的争议就一直不断。
“此次停产是暂时的，GV-971在临床研究项目中的供应正常，不受此次停产的影响。”绿谷医药科技公司相关人士向《中国新闻周刊》表示，GV-971的药品注册证到期，目前，正处于注册审批的最后阶段。公司与相关部门保持密切沟通，在持续推进审批进程。获得新的药品注册证之前，企业需要暂停商业化生产。
图/图虫创意
为何停产？
北京市一家三级医院精神科的医生向《中国新闻周刊》表示，在他的门诊中，使用这款药物的患者较多，目前，临床上已无法开出这款药。
GV-971在国内销量不低。一名资深医药行业人士告诉《中国新闻周刊》，这款药的停产，短期内对这家企业影响会很大。据媒体报道，2019年，GV-971在国内上市后仅23天，销售额达1.79亿元。据药融云全国医院销售数据库，自获批上市以来，2022年，GV-971在国内医院端和零售端销售额分别达到1.70亿元、1.56亿元。纳入医保后，其单盒价格为296元。国内某三甲医院神经内科医生赵诚向《中国新闻周刊》表示，进入国家医保目录之后，这款药物的使用人数大幅增加。
据市场监管总局2020年发布的《药品注册管理办法》，药品注册证书有效期为五年，药品注册证书有效期内持有人应当持续保证上市药品的安全性、有效性和质量可控性，并在有效期届满前六个月申请药品再注册。
GV-971的注册证本应在去年11月到期，如今已过去半年多。据国家药监局药审中心官网，甘露特钠胶囊的药品再注册申请，于2024年10月25日被受理，目前处于排队等候状态。多名受访者表示，“企业一般都会提前办理注册证续期，由此导致停工停产的情况很少见”。
据国家药监局官网介绍，该药是以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是国内自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。GV-971附条件获批上市时，国家药监局要求该药物申请人，上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性、有效性研究传金所，按时提交有关试验数据。
关于停产的原因，赵诚分析，可能是这款药物的上市后临床研究数据未能达到国家药监局要求的标准。前述绿谷医药科技公司相关人士表示，企业去年5月就已提交注册证的更新申请。但由于这款药作用机制比较新，全球对这种作用机制的研究都不够深入，加上阿尔茨海默病自身的复杂性，药监部门审批时难免有顾虑。去年4月，GV-971上市后临床研究的中期数据已对外公布，公司计划在今年下半年披露末期数据。
据绿谷医药科技公司内部人士提供的数据，GV-971上市后的两项临床研究，针对3300例患者进行了为期2年的观察。初步分析显示，阿尔茨海默病患者使用GV-971治疗1年时，其认知功能和日常生活能力均较最初状态持续改善。据药物临床试验登记与信息公示平台，前述两项临床研究，是为了评估GV-971的长期疗效和安全性而开展，已完成受试者招募，首次公示时间均为2021年，目前仍在进行中。但两项研究并非证据等级更高的随机对照试验（RCT）。
记者注意到，在海外一家临床试验门户网站“Clinical Trial Discovery”，去年11月和今年3月，先后更新了这两项研究的详细信息。
今年3月更新的临床研究入组2500人，“试验描述”一栏中写道，由于已完成的GV-971临床研究受试者数量和用药观察期有限，且患者筛选有严格的纳入和排除标准，无法全面观察和记录GV-971的不良反应及长期安全性。该研究拟根据国家药监局关于新药上市的要求，采用96周强化监测临床试验的设计，进一步开展扩大人群的上市后调查，以确定GV-971长期用药下已知不良反应的发生率，观察新发不良反应的发生情况，分析不良反应/事件的相关性、发生率、严重程度及危险因素。
去年11月更新的上市后临床研究入组800人，“试验描述”一栏中写道，该研究拟在临床患者中观察GV-971的长期疗效、安全性以及治疗后血液和肠道菌群生物标志物的变化，验证GV-971的作用机制。
2020年10月28日，上海，全球技术转移大会，GV-971由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司共同研发。图/视觉中国
争议不断
这款药物上市后，在作用机制、临床试验设计、药效等方面，争议不断。
2019年9月，中国科学院上海药物研究所耿美玉等人在《细胞研究》上发表一项关于GV-971作用机制的研究。这项研究提到，该药物能够抑制肠道菌群失调及其相关的苯丙氨酸/异亮氨酸蓄积，控制神经炎症并逆转认知障碍。
但这一机制在学术界引发不少质疑。在耿美玉发表研究的同期《细胞研究》上，美国华盛顿大学圣路易斯医学院神经系统疾病中心主任大卫·霍尔兹曼曾称，尽管这项研究揭示了肠道菌群平衡可能是药物GV-971的作用机制之一，但这并不能排除其他可能的机制。2020年7月，时任首都医科大学校长饶毅在《细胞研究》上发表一篇评论，提到从未见过任何一种药物有如此多的靶点治疗或缓解一种疾病。
赵诚表示，这款药的作用机制，国内外已有一定探索，但相关研究还处于初步阶段。
关于GV-971的另一个争议点，便是其Ⅲ期临床试验周期过短。2022年5月13日，绿谷制药发布公告称，因新冠疫情带来的临床试验受试者中途退出增加及资金紧张等因素影响，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准实施的GV-971国际Ⅲ期临床试验暂停实施。该临床试验原定的开展周期为52周，实际上，仅持续了36周。
今年5月，国家药监局药审中心发布的《阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则》写道，对于痴呆前的早期阿尔茨海默病患者、轻度至中度阿尔茨海默病患者，临床试验通常需持续至少18个月，某些情况下可能需要进行更长时间的研究。
据药物临床试验登记与信息公示平台，除了上述主动暂停的开展36周的Ⅲ期临床试验，关于GV-971的另一项研究是治疗轻、中度阿尔茨海默病患者的国内IV期临床试验。该试验为多中心的RCT，首次公示时间是2023年6月，仍处于受试者招募阶段。
赵诚表示，改变肠道菌群降低炎症，在阿尔茨海默病治疗中的应用，仍需更多临床数据验证有效性。对医生来说，重要的是看到更多真实可靠的临床数据，而不是企业自身的宣传。临床研究过程中，许多公司确实投入了大量资金，但最终的数据是否可靠，仍需进一步验证。
（文中赵诚为化名）
作者：牛荷（niuhe@chinanews.com.cn）
编辑：杜玮
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